O jogo se passará em Roma, que foi um cenário pouco explorado no game anterior. Ezio, o protagonista, agora é um Assassino Mestre que viaja para a cidade de Roma. Lá ele irá se deparar com grandes figuras históricas como Leonardo da Vinci, Noccolo Machiavelli e Caterina Sforza e recrutará uma Irmandade de jovens assassinos para lutar contra a Ordem de Templar.
Assassin's Creed: Brotherhood durante as férias americanas deste ano para PS3, X360 e PC.