A história se passa entre Resident Evil 4 e 5 em um luxuoso cruzeiro infestado por criaturas.
Os personagens Chris Redfield e Jill Valentine estão confirmados para este game.
O prólogo do jogo começa em uma noite escura, de tempestade no mar. Alguns soldados da BSAA se aproximam de um luxuoso cruzeiro que parece assombrado. Enquanto eles se aproximam, Jill diz a si mesma: "Certamente, eles estão em algum lugar deste navio."